تأثیر پیشرفت‌های فناوری نانو بر دارو رسانی

رآورد هزینه ارائه و کشف یک داروی جدید به بازار مصرف بین ۵۰۰ میلیون تا ۵/۱ میلیارد دلار تخمین زده شده است. مهمترین علت این رقم سرسام‌آور، تعلل و توقف داروها در مرحله آزمایشات بالینی و احیاناً طی مطالعات بعد از ورود به بازار (post marketing) می‌باشد.
علی‌رغم، آنکه پیشرفت‌های جدید امکان دسترسی محققین را به دسته ترکیبات داروئی نوین فراهم می‌نماید، معذالک اکثر متخصصین داروسازی به دنبال یافتن راه‌هایی هستند تا از طریق آن داروها را به دقت به‌ محل اثر اصلی خود برسانند تا بیشترین اثر درمانی آن ها بروز نماید.

در حال حاضر اکثر داروها از طریق جذب سیستمیک به محل اثر خود ارائه می‌شوند . پایه‌های این نگرش بر این مبنا است که اگر مقدار کافی از دارو وارد سیستم گردش خون شود، بالاخره مقداری از آ ن به محل اثر خود اعم از اینکه محل اثر در بافت ، عضو و یا سلول‌ ‌باشد خواهد رسید . به طور مثال برخی از داروهای ضد سرطان از این طریق بر روی سلول های در حال تقسیم تأثیر می‌گذارند ، اما در همان حال ممکن است به سلول های سالم نیز به نوعی مانند سلول های سرطانی آسیب برسانند .
البته برای مواجه با این مشکل و کاهش هزینه‌های مربوط به ارائه داروهای جدید، می‌بایستی که آنها را به طور اختصاصی بر روی اهداف تعیین شده طراحی نمود.
در مواردی حتی دارو را به آنتی بادی اختصاص ی سلول گرفتار موردنظر متصل می‌نمایند تا داروی پیوند یافته بتواند به راحتی مسیر اتصال خود به سلول های هدف را به طور اختصاصی پیدا کند. برخی از محققین نیز نقاط ورودی را در مسیر متابولیکی بیماری ها پیدا کرده اند و بر مبنای آن داروها را طراحی و ارائه می‌نمایند ، اما آیا راه اختصاصی وجود دارد تا بتواند حتی یک مولکول دارو را به طور ایده آل به هدف خود متصل نماید؟

نگاه ریزتر
برای مواجه و مقابله با یک چنین مشکلاتی، بسیاری از محققین خود را در مسیر فناوری نانو قرار داده‌اند. قطع نظر از سایز و شکل ذرات که اغلب می‌بایستی کمتر از ۱۰۰ نانومتر باشد، نانو سامانه‌های نوین داروسازی (Nano DDS) روش های هدف‌گیری شده‌ای را برای ارائه مقادیر بیشتر از مواد داروئی به مناطق هدف در اختیار قرار می‌‌دهند.
با درنظر گرفتن اینکه ، البته با ارائه فقط یک متد نمی‌توان ک لیه مشکلات ف ارماکوک ی نت ی ک را برطرف نمود،‌ اما معذالک می‌بایست اذعان ن م ود که ارائه این نوع ذرات خیلی از مشکلات توزیع در بدن را حذف و یا کاهش می‌دهد.

به دلیل اینکه اکثر داروها دارای خواص هیدروف وبی ک (لیپوفیل) هستند ، بنابراین در غلظت‌های زیاد در بافت تمایل به رسوب دادن پیدا می‌کنند و برای برطرف کردن این اثر می‌بایستی که همراه آنان مواد جانبی زیادی در فرمولاسیون‌ها به کار روند و لذا س میت‌های بافتی زیادی در این موارد حاصل می شود. برای مقابله با این مشکل، نانو سامانه های نوین دارورسانی زیادی که دارای خواص آبدوستی و یا ل یپوفیل باشند طراحی شده است.
در برخی از موارد خیلی از داروها سریع تجزیه و به سرعت از اد ر ار دفع می‌شوند. در این موارد تغییرات فیزیکوشیمیایی می تواند سبب افزایش فراهمی زیستی داروها ‌شود و در نهایت سبب کاهش نیاز به تجویز دارو در اندازه‌های کمتری ‌شود. مطالعات نشان داده است که انکپسول نمودن مواد داروئی تأثیر زیادی در مهار ک لیرنس دارو ها از بدن می‌گذارد.

مشکل دیگری که در مورد داروهای سیتوتو کسی ک وجود دارد ، مورد تهاجم قرار گرفتن سایر بافت ها توسط این نوع داروهاست (Extravasation) . با به کارگیری انواع پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر در سامانه‌های nanoDDS بر این مشکل نیز می‌توان تا حدی فائق آمد.
در هر صورت به دلیل آنکه سامانه‌های nanoDDS می‌توانند حجم توزیع مربوط به داروها را بدن کاهش دهند، لذا عوارض جانبی داروهای مورد مصرف با این سامانه‌ها نیز کاهش می‌یابد.
علی‌رغم مکانیسم هدف‌گیری شده این نوع دارورسانی که در بالا توضیح داده شد، نسبت مولکول دارو به مولکول هدف می‌بایستی ۱ به ۱ باشد . اما سامانه‌های nanoDDS می‌توانند صدها و یا هزاران مولکول از دارو را با خود حمل نمایند و این نسبت را افزایش دهند و در نهایت سبب ارائه یک نوع رهش کنترل شده و طولانی‌تر به درون بافت هدف شوند . بنابراین به علت کاهش دوز مورد نیاز، این نوع دارورسانی مناسب تر خواهد بود .

داروها در ذرات حامل
بدون شک با پیشرفت‌های اخیری که در زمینه صنعت پلی‌مر و شیمی سطح در کنار سایر روش‌های صنعتی نمودن فراهم شده است، کانون توجه در فناوری دارورسانی ، در زمینه طراحی و کاربرد ذرات نانو باشد.
در این عرصه از ساختمان‌های مولکولی با هسته سرامیکی و یا فلزی تا کمپلکس‌های ذرات لیپد ـ پلیمر همگی توانائی خود را برای داروسازی به اثبات رسانیده‌اند . بطور مثال شرکت Nano Med pharmaceuticals تمامی تلاش خود را بر روی دارو رسانی به مغز و همچنین به سیستم ایمنی معطوف داشته است. بنا به گفته مسؤولین این شرکت، محققین آنجا توانسته‌اند نانوذرات با طبیعت خنثی، کاتیونیک و یا آنیونیک را از ذرات شیمیایی که عمدتاً دارای خواص داروئی هستند طراحی و تولید کنند. این ذرات حاوی فرآ ورده هائی از نوع الکل‌های با زنجیره طولانی، فسفولیپیدها و مواد فعال کننده سطحی هستند. آنها توانسته‌اند این داروها را به صورت انکپسول شده و یا به صورت جذب شده بر روی ذرات نوعی ماتریک س طراحی شده در سایز نانو سوار نمایند و این مجموعه را در اختیار سلول‌های هدف قرار دهند.

در دارو رسانی به سیستم اعصاب مرکزی (CNS) ، مشکل‌ترین بخش مربوط به عبور دارو از سد خونی مغزی BBB و رساندن دارو به بخش‌های مرکزی است.
برای آنکه داروئی بتواند برای بیماری‌هائی نظیر سرطان مغز، سکته مغزی، آلزایمر و یا پارکینسون مؤثر شود ، می‌بایستی به راحتی بتواند از این سد خونی ـ مغزی عبور نماید. در حال حاضر ۹۵% داروهای موجود این مشکل را دارند و لذا در این گونه موارد به طور مستقیم و با پذیرش مخاطراتی ، آنها را به درون مغز و یا مایع مغز ی- نخاعی تزریق می نمای ند و یا حتی در بعضی موارد به کمک کاشتنی‌ها (implants) دارو در مغز وارد می‌شود.
در حال حاضر برخی از شرکت های داروئی توانسته‌اند نانو ذراتی را از داروها تهیه نمایند تا بدون برخورد با محدودیت عبور از سد خونی – مغزی بتواند دارو به طور طولانی اثر به بافت‌های مغزی برسند و در نتیجه عوارض سمیت و عوارض حاصل از دو زاژ بالاتر برطرف شود.

داروی paclitaxel که در موارد درمان سرطان مغز به کار می‌رود نیز توسط فناوری نانو به صورت ذرات نانو با قابلیت عبور از سد خونی ـ‌ مغزی تهیه و قابل ارائه است. در این مورد نیز نانو ذرات حاوی paclitaxel در مقادیر کمتر و با عوارض جانبی کمتر به درون مغز دارورسانی می‌شود.
یک شرکت دیگر آلمانی به نام Nano Del Technologies با استفاده از جذب داروها بر روی سطح ذرات پلی سیانوآکر یلات توانسته است در راه ارائه فناوری نانو و دارو رسانی اقدامات عملی انجام دهد. آنها پس از سوار کردن دارو بر روی پلیمر در طی پلیمریزاسیون و سپس با مواد فعال سطحی مانند پلی سوربات ۸۰ ذرات نانو را پوشش داده و امکان دارورسانی و رهش کنترل شده آن را فراهم می‌نمایند.

البته این شرکت هنوز به درستی مکانیسم برداشت و انتخاب این ذرات توسط سلول ها را نتوانسته است به دست آورد و لکن شاید نوعی مکانیسم نفوذ به درون سلول (enodcytosis) مطرح باشد. به نظر میرسد که پلی سوربات ۸۰ سبب تحریک آپوپروتئین E/B شده و آن هم باعث اتصال ذرات نانوحاوی دارو به لیپوپروتئین‌های گیرنده‌های سطحی مستقر در سطح سلول‌ها شود و به این صورت داروها در داخل ذرات به درون سلول های مغزی راه می‌یابند.
علی‌رغم آنکه این شرکت هنوز در مرحله آزمایشات بر روی حیوانات است، مغذالک کارائی این سامانه در دارو رسانی ضد صرع ها ، ضد دردها و داروهای مؤثر بر اعصاب به اثبات رسیده است. این سامانه به طور جالبی برای دارورسانی doxorubicin که یک داروی مؤثر در سرطان مغز می‌باشد جواب داده است.
در حال حاضر این شرکت آمادگی همکاری مشترک با سایر شرکت های داروئی به م ن ظور انتقال امتیاز و ادامه همکاری را دارد.

روغن و آب
در حالیکه شرکت ها ی ی مانند NanoMed به دنبال طراحی سامانه‌هائی برای انکپسول کردن داروها و یا اتصال آنها بر روی ذرات نانو هستند، سایر شرکت ها سامانه ذراتی را فرموله می‌کنند که در آنها مولکول داروجزئی از ساختار مواد تشکیل دهنده باشد.
به دلیل آنکه اغلب ساختارهای داروئی لیپوفیل هستند،‌ لذا این دسته از ذرات نانو می‌بایستی که در داخل امولس ی ون‌های روغن ـ آب عرضه شوند.
به طور مثال محققین شرکت Kereos ذراتی را عرضه کرده‌اند که از پرفلوروکربن‌هائی (perfluorocarbones) تشکیل شده است . البته این ذرات از نظر داروسازی بی‌تأثیر هستند و آنها را با لایه‌های لیپیدی پوشش داده‌اند. در حقیقت لایه لیپیدی یک محل اتصال نانوکووالانت مناسبی را برای اتصال عوامل لیپوفیل مانند برخی از مولکول های کوچک و آ‌نتی‌بادی‌ها فراهم می‌کند.

هر یک از ذرات داخل امولس ی ون که حاوی ۱۰ الی چند صد مولکول لیگان د هدف هستند می‌توانند با مولکول‌های زیستی یا بیومارکرها اتصال برقرار نمایند.
هر یک از این ذرات می‌توانند با تعداد زیادی حتی ۰۰۰/۱۰۰ مولکول از موادی که روی آ ن سوار شده اند همراه شوند و به طور فوق العاده اختصاصی به مولکول هدف برسند. این تعداد از مولکول های مواد دارو ی ی در مقایسه با سایر روش‌ها که برای دارورسانی آنها می‌بایستی مقدار زیادی از مواد تجویز شونده بسیار جالب و متمایز است.
شرکت Kereos این سامانه از نانو ذرات را برای کاربرد در تصویربرداری رز و نانس مغناطیسی (MRI) و در ارتباط با دارورسانی برای کاربرد داروهای قلبی و ضدسرطان پیشنهاد داده است در غالب نظریه ، این مواد پس از اتصال اختصا صی به مولکول‌های سرطانی می‌توانند زمینه موجود در تصاویر مربوط به MRI را تشکیل دهند، که از حیث ک اربرد ، این مواد در مراحل اولیه ایجاد سرطان‌ها به امر تشخیص و درمان کمک می‌کند.
در بیماری های قلبی عروقی، پیشگیری از تشکیل پلاک آترواسکلروزین که ریشه خیلی از بیماری های قلبی عروقی است و همچنین سبب حملات قلبی می‌شود بسیار مهم است.

Bristol-Myers Squibb توانسته است کاربرد این نوع ذرات نانو را در تشخیص پلاک‌های اولیه به اثبات برساند و از سال ۲۰۰۷ در مرحله مطالعات بالینی در عرصه درمان نیز این شرکت امولس ی ون‌ه ای ی را برای عرضه داروهای مؤثر بر تومورهای جامد ارائه کرده است که تا سال ۲۰۰۶ در مرحله بالینی قرار خواهند گرفت.

فلورن ها ( Fullerenes )
محققین مؤسسه C Sixty از ماکرو مولکول های درمانی به صورت فلورن ها استفاده می‌کنند. در حقیقت این مولکو ل های غول‌پیکر دارای ۲۰ الی ۸۴ کربنه هستند و از نظر ساختاری شبیه توپ فوتبال هستند و به عنوان آنتی – اکسیدان و دارای قدرت جذب رادیکال های آزادی هستند که در طی بیماری هائی مانند بیماری های اعصاب، حملات قلبی و دیابت افزایش می‌یابند. انواعی از مواد دارای اکسیژن فعال و رادیک ا ل‌های آزاد موجود هستند که می توانند الکترون‌های غیرمزدوج خود را در تماس با مولکول‌های حیاتی مانند اسیدهای نوکلئیک قرار ‌دهند و به این وسیله سبب تخریب سلولی و مرگ سلول (apoptosis) ‌شوند.

محققین C Sixty معتقدند که فلورن ها به صورت یک “اسفنج رادیکالی” عمل می‌کند و می‌تواند که الکترون های تخریب شده را در میان بگیرد.
در عمل فلورن ها در آب نامحلول هستند لذا لازم است تا به نوعی محلولیت آنها افزایش یابد. این شرکت توانسته است فلورن ها را ب ه کمک اسیدمالونیک اصلاح ساختار نماید و تولید ماده‌ای به نام C3 را بنماید که به طور مؤثری در بیماری تخریب اعصاب مؤثر است. بعدها دسته ترکیباتی به نام دندریمر ها تهیه شدند که این مواد شاخه‌دار بزرگ می‌توانستند خواص محلولیت در آب را افزایش دهند. این امر منجر به تهیه ترکیباتی شد که رفتار فارماکوکینتیک و توزیع در بدن مانند مولکول های کوچک را داشتند.
این شرکت مجوز یکی از فرآورده های خود را به شرکت Merck داده است.

لیپوزوم‌ها
لیپوزوم‌ها در دارورسانی با استقبال زیادی روبرو شده‌اند. این مواد می‌توانند به طور کروی مواد داروئی را دربر گر فته و احاطه نمای ن د. تاکنون بسیاری از ترکیبات از جمله ضدسرطان‌ها و آنتی بیوتیک‌ها توسط لیپوزوم‌ها مورد استفاده قرار گرفته اند .
در مقابل نیز شرکت‌هائی مانند Anosys وجود دارند که توانسته‌اند از لیپوزوم‌ها به صورت حامل‌های دارو ی ی استفاده نمایند. اغلب سلول ها برای انتقال پیام و سیگنال مهم خود به سلول دیگر از حامل‌هائی به نام dexosome ها استفاده می‌کنند. در سیستم ایمنی ، این سلول های دندانه‌دار ، آنتی‌ژن‌ توم و رها و عوامل ویروس ی و عفونت ز ا را حس می‌کنند و این پیام را به سطح سلول منتقل می‌نمایند. در آنجا این پیام توسط سلول های T مورد شناسائی واقع می‌شود و سپس سلول های شناخته شده به عنوان آنتی‌ژن را نابود می‌سازد. شرکت Anosys توانسته‌اند با شناسایی dexosome هائی ، واکسن‌هائی را تهیه نمایند که به کمک آنها مولکول‌های هدف را در سیستم ایمنی مورد شناسائی قرار دهند. در حقیقت این شرکت توانسته است dexosome های مصنوعی برای هدف قراردادن سرطان را بسازد.
محققین Anosys به کمک این روش خواهند توانست نوعی ایمنی اکتسابی بر علیه انواعی از سرطان‌ها ایجاد نمایند. این شرکت فاز I مطالعات بالینی مربوط به این روش را پشت‌سرگذاشته و به زودی در فاز II مطالعات قرار خواهد گرفت.

اهمیت اندازه ذرات
قطع نظر از اینکه آیا تحقیقات مذکور در حد فرمولاسیون خواهند ماند و یا به صورت دارورسانی توسط ذرات انجام خواهد پذیرفت، معذالک می‌بایست اذعان نمود که روش های فناوری نانو مسیر خود را ادامه خواهند داد.
به عقیده کارشناسان البته اندازه کوچک ذرات بسیار مؤثر است به طوریکه در زیر ۱۰۰ نانومتر، ذرات قابلیت های جالبی از نظر خواص شیمیایی، فیزیکی و بیولوژیک بدست می‌آورند.

تحلیل
با توجه به گسترش روز- افزون کاربرد فرآورده های نانو و استقبال صنایع دارویی سایر کشورها از این رویکرد، می بایستی تمامی ظرفیت های بالقوه این فناوری نوین در صنعت داروسازی کشور به درستی برآورد شود و تاثیر آن را در ایجاد تحولات کیفی و کمی مد نظر قرار داد. البته مطالعات اولیه ای که تاکنون انجام شده است نیز ضرورت استقبال از این رویکرد را تایید می نماید. لذا اهمیت انجام پروژه های نانو در مراکز تحقیقاتی و دانشگاهی از ارزش بالایی برخوردار است. امید است که با انجام پژوهش های جدی و کاربردی ضمن ارزشیابی اهمیت به کار گیری نتایج حاصل از آنها، صنایع دارویی موجود در کشور بتوانند از دستاورد های آن در آینده استفاده نمایند.

» منبع: دارو فنآوری ایران